RESUMEN
Un importante descubrimiento revela que la metformina actúa no solo en el cuerpo, sino también en el cerebro. Al desactivar una proteína clave y activar neuronas específicas, el fármaco reduce el nivel de azúcar en sangre a través de una vía previamente desconocida, lo que abre nuevas posibilidades para el tratamiento de la diabetes.
Durante más de 60 años, la metformina ha sido un tratamiento de primera línea para la diabetes tipo 2, pero los científicos aún no comprendían del todo su mecanismo de acción. Investigadores del Baylor College of Medicine, junto con colaboradores internacionales, han identificado un factor inesperado detrás de los efectos del fármaco: el cerebro. Al descubrir una vía cerebral implicada en la capacidad de la metformina para reducir el azúcar en sangre, el equipo ha abierto la puerta a terapias para la diabetes más específicas y eficaces. Los hallazgos se publicaron en Science Advances [Hsiao-Yun Lin, et al. Low-dose metformin requires brain Rap1 for its antidiabetic action. Science Advances, 2025; 11 (31) DOI: 10.1126/sciadv.adu3700].
Se acepta generalmente que la metformina reduce la glucosa en sangre principalmente al disminuir la producción de glucosa en el hígado. Otros estudios han descubierto que actúa a través del intestino. Los investigadores del estudio se centraron en el cerebro, ya que se reconoce ampliamente como un regulador clave del metabolismo de la glucosa en todo el organismo. Investigaron si el cerebro contribuye a los efectos antidiabéticos de la metformina y, en caso afirmativo, de qué manera.
La proteína Rap1 y el hipotálamo
Los investigadores se centraron en una pequeña proteína llamada Rap1, ubicada en una región cerebral conocida como hipotálamo ventromedial (HVM). Descubrieron que la capacidad de la metformina para reducir el azúcar en sangre en dosis clínicamente relevantes depende de la supresión de la actividad de Rap1 en esta área específica del cerebro.
Para poner a prueba esta idea, el laboratorio de Fukuda utilizó ratones modificados genéticamente que carecían del gen Rap1 en el núcleo ventromedial del hipotálamo (VMH). Estos ratones fueron sometidos a una dieta rica en grasas para simular la diabetes tipo 2. Al ser tratados con dosis bajas de metformina, sus niveles de glucosa en sangre no mejoraron. En cambio, otros tratamientos para la diabetes, como la insulina y los agonistas del GLP-1, mantuvieron su eficacia.
Efectos directos de la metformina en el cerebro
Para confirmar aún más el papel del cerebro, los investigadores administraron cantidades muy pequeñas de metformina directamente en el cerebro de ratones diabéticos. Incluso a dosis miles de veces inferiores a las que se toman habitualmente por vía oral, el tratamiento produjo una marcada reducción de los niveles de azúcar en sangre.
También investigaron qué células del núcleo ventromedial del hipotálamo (VMH) participaban en la mediación de los efectos de la metformina. Descubrieron que las neuronas SF1 se activan cuando se introduce metformina en el cerebro, lo que sugiere que están directamente implicadas en la acción del fármaco.
Activación neuronal y control del azúcar en sangre
Utilizando muestras de tejido cerebral, el equipo midió la actividad eléctrica de estas neuronas. La metformina aumentó la actividad en la mayoría de ellas, pero solo cuando Rap1 estaba presente. En ratones que carecían de Rap1 en estas neuronas, el fármaco no tuvo efecto, lo que demuestra que Rap1 es necesario para que la metformina active estas células cerebrales y regule el nivel de azúcar en sangre.
Este descubrimiento cambia la perspectiva sobre la metformina. No solo actúa en el hígado o el intestino, sino también en el cerebro. Este estudio permitió demostrar que, si bien el hígado y los intestinos necesitan altas concentraciones del fármaco para responder, el cerebro reacciona a niveles mucho más bajos.
Implicaciones para el tratamiento de la diabetes y la salud cerebral
Aunque la mayoría de los medicamentos para la diabetes no actúan directamente sobre el cerebro, esta investigación demuestra que la metformina ha estado influyendo en las vías neuronales desde siempre. Estos hallazgos abren la puerta al desarrollo de nuevos tratamientos para la diabetes que actúen directamente sobre esta vía cerebral. Además, la metformina es conocida por otros beneficios para la salud, como la ralentización del envejecimiento cerebral. Los investigadores planean investigar si esta misma vía de señalización Rap1 cerebral es responsable de otros efectos bien documentados del fármaco en el cerebro.