El cerebro humano se ordena antes del nacimiento eliminando millones de neuronas mutantes

El cerebro elimina miles de millones de neuronas mutantes

alrededor del momento en que nacemos

 Alrededor del momento del nacimiento, el cerebro humano en desarrollo se ordena misteriosamente eliminando una gran cantidad de neuronas plagadas de mutaciones, según un minucioso análisis de más de 2300 células nerviosas.

El análisis, publicado en Nature ⁽¹⁾ el 28 de octubre de 2026, reveló que más de una cuarta parte de las neuronas analizadas en cerebros de fetos humanos habían ganado o perdido varios segmentos de sus cromosomas. En contraste, solo alrededor del 6 % de las neuronas en cerebros de bebés después del nacimiento presentaban tales anomalías, lo cual sugiere que las neuronas que sobreviven podrían ser las que han conservado los genomas más intactos durante el desarrollo.

Las neuronas humanas son postmitóticas y longevas, lo que requiere una regulación genómica precisa. La función neuronal normal es altamente sensible a la dosis, y las variantes del número de copias (CNV) y las mutaciones puntuales heterocigotas se asocian con una gran cantidad de afecciones neurodesarrollativas y neuropsiquiátricas ^(2-5).

El control del número de copias es especialmente crucial en el cerebro, ya que la variación genética en las neuronas puede tener un profundo impacto funcional. El autismo, la esquizofrenia, la epilepsia, la discapacidad intelectual y otras afecciones neuropsiquiátricas suelen ser causadas por CNV cromosómicas o subcromosómicas, así como por mutaciones puntuales heterocigotas con pérdida de función en más de 1000 genes esenciales para las funciones cerebrales ^{(2, 3)}. Muchos de estos genes codifican proteínas estructurales de la sinapsis o reguladores de la plasticidad sináptica, lo que sugiere que aspectos clave de la plasticidad neuronal subyacentes a estas afecciones son extremadamente sensibles a la dosis génica ^(6-8).

Aunque una variedad de puntos de control del ciclo celular regula a los progenitores para prevenir anomalías genómicas o eliminar las células que las albergan ^{(7, 9, 10)}, no está claro si existen tales vías para controlar la dosis génica en células que no se dividen, como las neuronas. Una hipótesis sugiere que las neuronas genéticamente aberrantes se eliminan a través de la muerte celular programada ^{(7, 11)}, una forma de apoptosis generalizada, que, en la corteza cerebral humana, se estima que elimina entre el 20% y el 50% de las neuronas durante el desarrollo ⁽¹²⁾. En todas las especies de mamíferos examinadas, la ola más pronunciada de apoptosis elimina hasta el 30 % de las neuronas en el período perinatal ⁽¹³⁾, seguida de la eliminación continua de neuronas posnatales ^{(7, 14)} que coincide con el establecimiento de circuitos neuronales y conectividad mediada por la formación y poda de sinapsis ⁽¹⁵⁾. Aunque las funciones de la formación de sinapsis en la regulación de la supervivencia neuronal se han descrito durante más de un siglo (16, 17), los mecanismos y la importancia de la pérdida neuronal generalizada no han estado claros, porque las neuronas moribundas tienden a dispersarse por la corteza, sin relaciones claras con el tipo de célula neuronal, la ubicación laminar o los patrones topográficos de conectividad ^{(7, 14, 18)}.

Los hallazgos revelan un nuevo mecanismo para regular la cantidad de neuronas que tiene una persona y para decidir qué neuronas fetales pueden persistir en el cerebro.  Aprender más sobre este proceso podría ser clave para comprender afecciones neurológicas que suelen aparecer en la infancia, como el trastorno del espectro autista (TEA) y la epilepsia.

Control de calidad

Estudios realizados en ratones⁽¹⁹⁾ han sugerido que, durante el desarrollo temprano, los mamíferos eliminan muchas células cerebrales mediante la activación de un programa molecular que provoca su muerte. Shao y sus colegas analizaron el desarrollo del cerebro humano estudiando los cerebros de individuos fallecidos, desde fetos de 14 semanas de gestación hasta nonagenarios. El equipo se centró en las neuronas de la corteza cerebral, una región del cerebro responsable de la memoria, el aprendizaje y la conciencia, entre otras funciones.

El equipo analizó los genomas de neuronas individuales para buscar aquellas que habían perdido o ganado segmentos cromosómicos, un fenómeno conocido como variación del número de copias. El análisis reveló que durante el desarrollo fetal existía una cantidad asombrosa de células con una variación generalizada del número de copias. Había tantas que Shao y sus colegas dedicaron años a intentar determinar si los resultados eran reales. Pero incluso después de repetir el experimento utilizando un método diferente de secuenciación de células individuales, los resultados fueron similares.

Sin embargo, tras el nacimiento, la proporción de estas neuronas anormales se redujo en más de cuatro veces, lo que sugiere que fueron eliminadas durante el desarrollo.

¿Cómo sabe el cerebro qué neuronas son normales y cuáles no? Una posible pista, según Shao, es que aquellas células cerebrales con altos niveles de variación en el número de copias también tienden a mostrar una actividad anormal de los genes implicados en la formación de conexiones, o sinapsis, con otras neuronas.

Cableado defectuoso

Según Natalia De Marco Garcia, neurocientífica del Weill Cornell Medical College de Nueva York, este sistema podría ser importante para regular la cantidad y la calidad de las neuronas en el cerebro. Además, un fallo en este mecanismo de control de calidad podría contribuir al desarrollo de enfermedades.

“Podrías terminar teniendo menos células de las necesarias para que el cerebro funcione correctamente, o quizás tengas demasiadas células que no se eliminan y no funcionan”, explica. “La forma en que el cerebro se conecta podría verse afectada”.

Shao espera seguir buscando posibles conexiones entre este sistema y las diferencias del neurodesarrollo, en particular el trastorno del espectro autista (TEA). Los estudios genéticos de esta afección han sugerido que las variantes del número de copias podrían desempeñar un papel en algunos casos.

Referencias

1. Shao, DD et al. Nature (2026) https://doi.org/10.1038/s41586-026-11190-3.
2. Fu, JM et al. Nat. Genet. 54, 1320–1331 (2022).
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5. Marshall, CR et al. Nat. Genet. 49, 27–35 (2017).
6. Bourgeron, T. Nat. Rev. Neurosci. 16, 551–563 (2015).
7. De Rubeis, S. et al. Nature 515, 209–215 (2014).
8. Ramocki, MB y Zoghbi, HY. Nature 455, 912–918 (2008).
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11. Peterson, SE et al. J. Neurosci. 32, 16213–16222 (2012).
12. Voiculescu, B., Nat, R., Lin, E. & Iosef, C. J. Cell. Mol. Medicine. 4, 284–288 (2000).
13. Nikolić, M., Gardner, HAR y Tucker, KL. Neuroscience 254, 369–378 (2013).
14. Finlay, BL y Slattery, M. Science 219, 1349–1351 (1983).
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16. von Gudden, B. & von Grashey, H. Gesammelte und hinderlassene Abhandlungen de Bernhard von Gudden (JF Bergmann, 1889).
17. Wall, RV, Basavarajappa, D., Klistoner, A., Graham, S. y You, Y. Aging Dis. 15, 2149–2167 (2024).
18. Finlay, BL. 23, 1159–1171 (1992).
19. Peterson, SE et al. J. Neurosci. 32, 16213–16222 (2012).