Resumen
Mantener una perfusión tisular adecuada es esencial para el funcionamiento normal del cerebro, y su alteración está relacionada con numerosas patologías. Comprender los diferentes mecanismos implicados en el acoplamiento neurovascular ayudará a identificar dianas moleculares que puedan mejorar el flujo sanguíneo cerebral en estas afecciones. Un reciente estudio publicado en la revista PNA [Hashad, A., et al. Proc. Natl. Sci. USA 122 (52) (2025)] los investigadores demuestran que un fosfolípido (fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato, PIP2) perdido en las células de los vasos sanguíneos puede normalizar la circulación cerebral. Adicionalmente, plantean que el PIP2 es un posible vínculo mediante el cual las señales químicas liberadas en el cerebro podrían modular la actividad del mecanosensor vascular cerebral denominado Piezo1. También destacan la posible estrategia terapéutica en la que PIP2 corrige la disfunción de Piezo1 y restaura el flujo sanguíneo cerebral deteriorado.
INTRODUCCIÓN
Se conoce que el sistema cardiovascular suministra a los tejidos y células los nutrientes y el oxígeno necesarios. Este suministro comienza con el corazón bombeando sangre a las redes vasculares que incluyen arterias, arteriolas y redes capilares que se encuentran cerca de todas las células, mientras que el endotelio, recubre el lumen de todos los vasos sanguíneos y es crucial para la regulación del flujo sanguíneo. Las células endoteliales (CE) detectan y responden a estímulos químicos y mecánicos; la falla en hacerlo conduce a condiciones patológicas como la hipertensión y la aterosclerosis (Davis, MJ.; Earley, D.; Li, YS.; Chien, S. Physiol. Rev. 103, 1247–1421 (2023)]. Por lo tanto, las CE están equipadas con receptores y sensores para convertir los estímulos en señalización descendente, a menudo eléctrica y/o Ca2+ [Garcia, DCG. and Longden, TA. Curr. Top. Membr. 85, 261–300 (2020); Jackson, WF. Front. Physiol. 13, 805149 (2022)]. Los mecanosensores endoteliales incluyen canales iónicos (p. ej., Piezo1) y receptores mecanosensibles (p. ej., Gq PCR) [Lim, XR. and Harraz, OF. Annu. Rev. Physiol. 86, 71–97 (2023)].
Los autores partieron de la hipótesis de que, además de las proteínas anómalas y las neuronas dañadas, la demencia también tiene un componente vascular: un riego sanguíneo defectuoso que ‘mata de hambre’ al tejido cerebral. Los mecanosensores capilares cerebrales incluyen Piezo1 y se extienden además a las PCR de Gq activadas mecánicamente [Lim, XR. and Harraz, OF. Annu. Rev. Physiol. 86, 71–97 (2023)]. A pesar del papel central de las PCR de Gq endoteliales en la regulación del CBF [Longden, TA. et al. Sci . Adv. 7, (2021); Wenzel, J. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 117, 1753–1761 (2020)], sigue siendo difícil determinar si la señalización de la PCR de Gq modula la función de Piezo1 en el cerebro. En este trabajo, los autores demostraron que la estimulación con PCR de Gq aumenta (o desinhibe) la actividad de Piezo1 al reducir el fosfolípido de membrana PIP2. También destacamos el potencial de PIP 2 para normalizar la disfunción de Piezo1 y corregir el déficit de flujo sanguíneo cerebral (FSC) durante la enfermedad.
Un ‘freno natural’ para el alzhéimer
La Piezo1 es un canal mecanosensible presente en las células que recubren los vasos sanguíneos y que ayuda a regular el flujo sanguíneo en respuesta a las fuerzas físicas de la circulación. Investigaciones previas ya habían mostrado que las variantes genéticas de Piezo1 se comportan de forma distinta y podrían influir en el riesgo de enfermedades vasculares.
En el nuevo estudio, el grupo de Osama Harraz observó que, en enfermedades como el alzhéimer, la actividad de Piezo1 en los vasos cerebrales es anormalmente alta. Al analizar el entorno de la membrana, identificaron que el fosfolípido PIP2, implicado en la señalización celular y en la regulación de los canales iónicos, actúa como un ‘freno natural’ de Piezo1. Cuando los niveles de PIP2 disminuyen, Piezo1 se descontrola y altera la perfusión cerebral.
En modelos experimentales, al devolver PIP2 al sistema, se redujo la actividad excesiva de Piezo1 y se recuperó un patrón de flujo sanguíneo considerado saludable. Estos resultados indican que aumentar los niveles de PIP2 o modular directamente Piezo1 podría ser una estrategia para mejorar la circulación cerebral y apoyar la función cognitiva en algunos tipos de demencia.
Hacia futuras terapias vasculares para la demencia
El equipo hizo hincapié en que se trata de una investigación preclínica y que aún es necesario comprender con mayor precisión cómo interactúan PIP2 y Piezo1: si el fosfolípido se une a regiones específicas de la proteína o si modifica las propiedades de la membrana de manera que limite la apertura del canal.
Los próximos estudios tratarán de aclarar cómo la disminución de PIP2 en enfermedades neurodegenerativas elimina este control regulador y permite que Piezo1 permanezca hiperactivo, lo que provoca un deterioro del flujo sanguíneo. Los investigadores consideran que esta comprensión será crucial para diseñar terapias basadas en la restauración de PIP2 o en el desarrollo de fármacos dirigidos contra Piezo1, con el objetivo de mejorar la salud neurovascular en la demencia y otros trastornos vasculares cerebrales.